Ny avhandling

On the pharmacodynamics, pharmacokinetics and metabolism of sulphonylurea and its metabolites
-with special reference to glibenclamide

Den 28 september försvarade Anders Jönsson framgångsrikt sin avhandling i Malmö. Anders Jönsson har visat att glibenklamids halveringstid, hos patienter med typ 2 diabetes, är betydligt längre än vad som tidigare påståtts. Dessutom har han visat att glibenklamids båda metaboliter är aktiva, och att de kan nå höga nivåer hos många patienter. Dessa iakttagelser bidrar till att förklara varför glibenklamid kan ge upphov till långvariga, djupa hypoglykemi-tillstånd. Han har därtill studerat och jämfört likheter och skillnader i glibenklamids och glipizids kinetik och effekter hos svenska (Malmö) och kinesiska (Hongkong) patienter med typ 2 diabetes.

"Patienter som behöver glibenklamid skall inta tabletten endast en gång dagligen (på morgonen). Högre glibenklamiddos än 7 mg ger ej bättre effekt."

Sammanfattning

Diabetes mellitus typ 2 (vuxendiabetes) kännetecknas av en kronisk hyperglykemi (förhöjt blodglukos) med störningar i såväl kolhydrat-, fett- som äggviteomsättning. Orsaken är ej helt klargjord, men beror på defekter i insulinsekretion och/eller insulinresistens. Symptombilden är varierande; ibland insjuknar patienten i ett allvarligt diabeteskoma, men oftast är sjukdomen symptomfattig vid diagnostillfället. Typ 2 diabetes är ett stort hälsoproblem över hela världen och finns hos alla raser, men i varierande omfattning.

Insulin produceras i bukspottkörtelns s. k. betaceller från sitt förstadium proinsulin. Studier har visat att typ 2 diabetiker frisätter lägre halter av insulin och högre halter av proinsulin än friska.

Den grundläggande behandlingen vid all typ 2 diabetes består av kostrådgivning, viktreduktion och ökad motion. Om denna behandling är otillräcklig kompletteras behandlingen med läkemedel, varav det finns ett flertal alternativ; 1) Sulfonylurea (SU), vilka stimulerar insulinfrisättningen 2) Andra insulinfrisättande medel 3) Biguanider, vilka ökar insulinkänsligheten 4) Thiazolidinedioner, vilka ökar insulinkänsligheten 5) Alfa-glukosidashämmare, vilka försenar kolhydratupptaget från tarmen 5) Insulin och dess analoger.

SU har funnits sedan mitten på 40-talet. De mest använda pr-eparaten idag är glibenklamid (Gb) och glipizid (Gz). Båda preparaten är aktiva vid låga koncentrationer i blodet. Det är ännu inte fullständigt klargjort hur SU påverkar proinsulin- och insulinsekretionen. Studier visar att det föreligger etniska skillnader i såväl effekt som omsättning av olika läkemedel t ex betablockerare och antiepileptika. Det är ej klargjort om det föreligger etniska skillnader beträffande SU. I aktuella studier har vi med nya analysmetoder studerat effekt och omsättning av SU hos diabetiker, men även hos friska försökspersonen

Halveringstiden för Gb hos 10 patienter med regelbunden medicinering befanns vara drygt 15 timmar, vid analys medelst en tillräckligt specifik och känslig metod (delarbete i). Utsöndringen är sålunda betydligt långsammare än vad som tidigare har rapporterats.

Två av Gb:s huvudmetaboliter (nedbrytningsprodukter, M l och M2) gavs intravenöst till 8 friska försökspersonen Blodglukosnivåerna sjönk och insulinnivåerna ökade påtagligt. Detta talar för att dessa metaboliter har en blodsockersänkande effekt hos människa(delarbete ID

I en akutstudie (delarbete III) gavs Gb till 1 I diabetiker med försämrad njurfunktion (FN). 11 diabetiker med normal njurfunktion (NN) fungerade som kontrollmaterial. Vissa skillnader i läkemedelsomsättning upptäcktes; något högre maximumvärden för Gb:s metaboliter noterades hos patienter med FN, och utsöndringen av Ml och M2 i urinen var avsevärt lägre hos dessa patienter. Trots detta såg man ingen ansamling av Gb, Ml och M2 hos patienterna med FN. Dessa fynd talar för att kroppen klarar av att eliminera rnetaboliterna via något/några andra organ än njuren, troligen lever-gallvägar.

Gb, Cz eller placebo gavs till två etniska grupper av typ 2 diabetiker (2x10 patienter), den ena med svenskt ("kaukasiskt"), den andra med kinesiskt ursprung (delarbete IV och V). Läkemedlen gavs precis före en s. k. glukosbelastning. Båda SU sänkte blodglukosnivåerna och höjde proinsulin- och insulinnivåerna; effekten var störst på insulinfrisättningen. Gb och Gz sänkte blodsockernivåerna lika mycket hos svenskar och kineser. Smärre skillnader i insulin- och proinsulinfrisättning noterades mellan grupperna. Förutom högre maximal koncentration av Gz hos kineserna fann vi inga etniska skillnader i omsättningen av läkemedlen.

Femtio patienter, vilka medicinerade med Gb i olika doser (1.75 mg-14.0 mg), studerades före och efter intag av ordinarie Gb-dos (delarbete VI). Vi fann korrelationer mellan, å ena sidan, dygnsdos Gb och, å andra sidan, HbAlc ("långtidssocker", ett mått på glukosläget under de senaste 2 månaderna), insulin- och proinsulinfrisättning; ju högre dos desto sämre diabetesläge och desto sämre insulinfrisättning. Dessa resultat skulle kunna bero på bättre bevarad betacellsfunktion hos patienter med låg Gb-dos alternativt minskad känslighet för SU hos patienter med en hög Gb-dos (nedreglering). Hos patienter med en Gb-dos > 10.5 mg uppmättes kliniskt relevanta nivåer av båda Gb-metaboliterna.

Den långsamma utsöndringen av Gb och de höga metabolitkoncentrationerna hos patienter med kontinuerlig Gb-behandling hjälper oss att förstå de allvarliga och långvariga hypoglykemitillstånd (alltför lågt blodglukos) som rapporterats med Gb. Pat som behöver Gb skall inta tabletten endast en gång dagligen (på morgonen). Högre Gb-dos än 7.0 mg ger ej bättre effekt. Samma doseringsprinciper för Gb och Gz kan användas hos europeiska och kinesiska patienter med typ 2 diabetes.

Sidan senast uppdaterad 11 oktober 2007 av Gunnar Lindberg, NEPI
Tel: 040 - 33 34 51
Epost: gunnar.lindberg@nepi.net